KAKO SE POSTAVLJA DIJAGNOZA CELIJAKIJE?


U dijagnostici celijakije pet je važnih elemenata koji omogućavaju adekvatno provođenje dijagnostičkog postupka: klinička sumnja na celijakiju, serološki testovi (testovi iz krvi), patohistološka analiza sluznice tankog crijeva, određivanje genske predispozicije HLA DQ heterodimera i pozitivan klinički odgovor na bezglutensku prehranu.


Osnovna pravila dijagnostike celijakije su:


1. Prehrana koja sadržava gluten mora se uzimati najmanje 6-8 tjedana prije započinjanja dijagnostičkog postupka.
2. Uvijek je potrebno završiti dijagnostički postupak i potvrditi ili isključiti celijakiju prije preporuke o započinjanju bezglutenske dijete.
3. Uvijek je potrebno u početku dijagnostičkog postupka odrediti ukupni IgA u krvi radi izbjegavanja “lažno negativnog” nalaza testiranjem IgA tTG u bolesnika s deficijencijom (manjkom) IgA u serumu.
4. Pri jasnoj kliničkoj sumnji u slučaju negativnih nalaza inicijalne obrade potrebno je ponovo analizirati negativan serološki i/ili patohistološki nalaz.
5. Genski test (određivanje DQ2 i DQ8-heterodimera) služi kao isključni test, a ne potvrdni jer oko 40% populacije ima promjene DQ2 i DQ8-heterodimera. Pozitivan nalaz potvrđuje gensku podlogu za razvoj celijakije, a ne dijagnozu bolesti.
6. U provođenju endoskopske procedure potrebno je pridržavati se pravila endoskopske dijagnostike s obzirom na mjesto uzimanja uzoraka (dvanaesnik), broj uzoraka (4-6) i pravilo o orijentaciji.


Klinička sumnja na celijakiju nedvojbeno je nezaobilazan prvi korak u dijagnostici ove bolesti. Dobro poznavanje prirode bolesti iznimno je važno da bi se uopće posumnjalo na postojanje bolesti, a u tom postupku presudna je informiranost liječnika. Naime, kako se radi o bolesti poznatoj tisućljećima, ali s nedavno revidiranom definicijom, potrebno je educirati ne samo studente medicine nego i liječnike svih struka o novim saznanjima o ovoj bolesti. U odrasloj dobi, gdje kod bolesnika dominantno nalazimo razne izvancrijevne komplikacije i manifestacije bolesti, tek dobro poznavanje kompletne šarolikosti kliničke slike povećava osjetljivost kliničara na razmatranje celijakije kao moguće diferencijalne dijagnoze odgovorne za tegobe bolesnika. Stoga, bez kliničke sumnje na celijakiju, uzimanja adekvatne anamneze i statusa bolesnika nema pravodobnog postavljanja dijagnoze celijakije u odrasloj dobi.


Testovi kojima se određuju serumska protutijela rabe se u algoritmu za probir bolesnika kao samostalan inicijalni test, a u kombinaciji s biopsijom tankog crijeva u algoritmu kod kliničke sumnje na celijakiju. Osim u dijagnostici bolesti serološki su testovi važni i u praćenju bolesnika. Većina testova se temelji na mjerenju specifičnih protutijela IgA-razreda, pa je mjerenje koncentracije ukupnog IgA u krvi na početku dijagnostičkog procesa važno radi isključivanja manjka imunoglobulina A-klase. Najranije su bila otkrivena protutijela na glijadin. Antiglijadinska protutijela IgG-razreda (AGA-IgG) imaju izrazito visoku osjetljivost, ali znatno nižu specifičnost, a antiglijadinska protutijela IgA-razreda (AGA-IgA) imaju nižu osjetljivost u odnosu na AGA-IgG, ali im je specifičnost znatno viša. Danas se i jedan i drugi test smatraju zastarjelim za odraslu populaciju i nisu dio aktualnih dijagnostičkih algoritama.


Endomizijska IgA-protutijela (EMA-IgA) u odraslih bolesnika imaju najveću osjetljivost i specifičnost. Međutim, osjetljivost EMA-IgA-protutijela znatno ovisi o dobi bolesnika. U djece mlađe od dvije godine endomizijska su protutijela manje osjetljiva nego glijadinska protutijela. Kombinacija testova značajno pridonosi diferentnosti serodijagnostike, a smanjuje učestalost lažno pozitivnih i lažno negativnih nalaza.
Posljednjih desetak godina, otkako je pronađen glavni ciljni autoantigen – tkivna transglutaminaza (tTG), određivanje protutijela na tTG (anti tTG) nezamjenjiv je test u dijagnostici celijakije. Protutijela na tkivnu transglutaminazu (anti tTG) specifični su pokazatelji za celijakiju, ali je EMA specifičnija od anti-tTG-a. U slučaju dokazanog IgA-deficita (ako je ukupni IgA u serumu manji od 0.2 g/l) treba odrediti i IgG klasu protutijela (IgG anti tTG, IgG anti-DGP ili IgG EMA).


Novija istraživanja otkrila su specifična protutijela na glijadinske peptide deamidirane tkivnom transglutaminazom (DGP). Protutijela na deamidirane glijadinske peptide imaju visoku osjetljivost i specifičnost za celijakiju jednako kao i IgA-tTG-protutijela, a prisutna su u celijakičara vrlo rano, čak i u djece mlađe od dvije godine. U aktualnim dijagnostičkim algoritmima za celijakiju u odrasloj dobi primarno mjesto po važnosti zauzimaju protutijela na tkivnu transglutaminazu (anti tTG) i endomizijska protutijela (EMA). U algoritmu za probir bolesnika ključno mjesto imaju protutijela na tkivnu transglutaminazu (anti tTG).
Što se tiče postupka dijagnosticiranja celijakije kod djece prve dijagnostičke kriterije postavilo je Europsko društvo za dječju gastroenterologiju, hepatologiju i prehranu (ESPGHAN) još 1969. godine koji kriteriji su revidirani 1989. godine. Prema tim kriterijima, u djece starije od dvije godine dijagnoza celijakije postavljala se na temelju tipične kliničke slike i histološkog nalaza prve biopsije karakterističnog za celijakiju te potpune kliničke remisije (nestanka simptoma) nakon uvođenja bezglutenske prehrane, a kod djece mlađe od 2 godine na temelju tri biopsije sluznice tankog crijeva (prva biopsija u vrijeme postavljanja sumnje na celijakiju imala je tipičan nalaz atrofije resica, hiperplazije kripti i povišen broj intraepitalnih limfocita (IEL), druga biopsija za vrijeme provođenja bezglutenske prehrane pokazala bi uredan nalaz, a na trećoj biopsiji nakon opterećenja glutenom ponovno bi se našao nalaz tipičan za celijakiju).


Početkom 2012. godine objavljen je najnoviji, trenutno važeći, ESPGHAN-ov dijagnostički postupnik prema kojem se razlikuje dijagnostički pristup djetetu sa sumnjom na celijakiju ovisno o tome ima li dijete simptome ili nema (ako je nađen primjerice probirom u obitelji), te nema više razlike u dijagnostičkom pristupu djetetu mlađem od dvije godine i djetetu starijem od dvije godine (osim, naravno, u posebnim slučajevima). I dalje je osnova za postavljanje dijagnoze nalaz biopsije sluznice tankog crijeva, ali u posebnim, strogo definiranim uvjetima, dijagnoza se može postaviti i samo na temelju pozitivnih određenih seroloških nalaza.


Patohistološka verifikacija sluznice dvanaesnika još je i danas zlatni standard za postavljanje dijagnoze celijakije, posebice kod odraslih. Biopsije treba uzimati u drugom i trećem odsječku dvanaesnika, po dvije do tri biopsije u svakom dijelu, pojedinačno, tako da se dobiju ukupno najmanje 4-6 uzoraka tkiva. Uzimanjem manjeg broja uzoraka sluznice smanjuje se senzitivnost. U slučaju nesigurnog ili negativnog nalaza treba ponoviti biopsije sluznice dvanaesnika.
Glavne značajke patohistološke analize celijakije jesu atrofija crijevnih resica, hiperplazija kripata i povećan broj intraepitelnih limfocita (IEL). Histopatološki nalaz bioptata standardizira se prema Marshovim-Oberhuberovim klasifikaciji i razlikuju se sljedeći stadiji patohistoloških promjena:


Stadij 0 – normalna sluznica,
Stadij I - infiltrativna lezija: normalna arhitektura sluznice uz povećani broj IEL >25/100 enterocita,
Stadij II - hiperplastična lezija: povećani broj IEL, povećana dubina kripti, ali normalna visina resica,
Stadij III –Destruktivna lezija: nalazi se atrofija resica (IIIA blaga ili parcijalna, IIIB subtotalna i IIIC totalna), hipertrofija kripti i povećani broj IEL.


Određivanje HLA-DQ2 i HLA-DQ8 heterodimera korisno je u isključivanju celijakije i treba ga odrediti u slučajevima nesigurne dijagnoze (npr. u slučajevima negativnog rezultata protutijela i infiltrativne lezije na biopsiji sluznice tankog crijeva) te kod osoba bez simptoma koje imaju neku od pridruženih bolesti ili pozitivnu obiteljsku anamnezu. Ako je nalaz negativan i za DQ2 i DQ8 celijakija se može isključiti s velikom vjerojatnosti.
Procjena kliničkog odgovora na bezglutensku dijetu nezaobilazan je element u postavljanju definitivne dijagnoze bolesti. Zapažanjem kliničkog odgovora i kontrolom laboratorijskih nalaza koji potvrđuju poboljšanje stanja bolesnika i oporavak apsorptivne funkcije crijeva potvrđuje se pozitivan odgovor na uvedenu bezglutensku dijetu.
Kod sumnje na celijakiju dijete treba uputiti pedijatrijskom gastroenterologu, a odraslu osobu internisti - gastroenterologu, kako bi se bolest potvrdila ili isključila. Također, pretrage za celijakiju moraju se određivati za vrijeme dok su osobe na normalnoj prehrani i dok uzimaju gluten, i to iz razloga kako bi se izbjegli lažno-negativni rezultati. Bezglutenska prehrana može se započeti tek nakon što se završi cijeli dijagnostički postupak i postavi se konačna dijagnoza!


Izvor:
1. Celijakija u odrasloj dobi, Silvija Čuković-Čavka, Marija Crnčević Urek, Marko Brinar, Nikša Turk, Zavod za gastroenterologiju i hepatologiju Klinika za unutarnje bolesti KBC Zagreb i Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, MEDICUS 2012. Vol. 21, No. 2, 179 - 186
2. Dr.sc. Zrinjka Mišak, dr.med., Mr.sc. Oleg Jadrešin, dr.med, Referentni centar za dječju gastroenterologiju i prehranu, Klinika za dječje bolesti Zagreb