ŠTO JE CELIJAKIJA I KAKO SE LIJEČI?


Dr.sc. Zrinjka Mišak, dr.med., Mr.sc. Oleg Jadrešin, dr.med.
Referentni centar za dječju gastroenterologiju i prehranu

Klinika za dječje bolesti Zagreb

Celijakija je imunološki posredovana sistemska bolest izazvana glutenom, koja se javlja u osoba koje imaju nasljednu sklonost. Može se očitovati raznolikim simptomima, a osnovne značajke su oštećenje sluznice tankog crijeva, nasljedna sklonost (prisutnost određenih gena glavnog sustava tkivne snošljivosti - HLA DQ2 ili DQ8) te prisutnost protutijela tipičnih za celijakiju. 

Kako nastaje celijakija?

Celijakija nastaje kao posljedica međudjelovanja okolišnih čimbenika i genetske (nasljedne) predispozicije, no, još uvijek nisu u potpunosti razjašnjene sve pojedinosti nastanka ove bolesti. 
Neophodan čimbenik za nastanak oštećenja sluznice tankog crijeva u bolesnika s celijakijom je gluten, dio bjelančevine (proteina) koja se nalazi u pšeničnom, raženom i ječmenom brašnu. Uzimanje glutena hranom u oboljelih dovodi do upalnih promjena u tankom crijevu koje označavaju tipične mikroskopske promjene (povećani broj intraepitelijalnih limfocita (IEL), hiperplazija (produljenje) kripti i atrofija (smanjenje) resica), što sve zajedno dovodi do poremećene apsorpcije hranjivih tvari u crijevu. Osim toga, u krvi bolesnika nalaze se protutijela tipična za celijakiju: protutijela na tkivnu transglutaminazu tip-2 (anti-TG2), endomizijska protutijela (EMA) i protutijela na deamidirani peptid glijadina (DGP). Na temelju opisanih promjena koje se procjenjuju u uzorcima sluznice (bioptatima) dvanaesnika, uz pozitivan nalaz protutijela u krvi, postavlja se dijagnoza celijakije.

Zašto samo neke osobe nakon što im se u prehranu uvede gluten razviju celijakiju i što baš njih čini osjetljivima na gluten? Dosadašnja istraživanja pokazala su da, osim glutena, značajnu ulogu igraju i nasljedni čimbenici. Drugim riječima, da bi se razvila bolest mora postojati i određena genska predispozicija. U jednojajčanih blizanaca celijakija se javlja u oko 80% kod oba blizanca, a u dvojajčanih u oko 30%. Osim toga, celijakiju ima i 10-15% bolesnikovih srodnika u prvom koljenu, iako ih je uglavnom gotovo polovica bez simptoma bolesti, dok je rizik u drugom koljenu 1:39 što sve upućuje na jaki genetski utjecaj. Stoga, kada netko u obitelji ima postavljenu dijagnozu celijakije potrebno je i ostalim članovima učiniti pretrage (ukupni imunoglobulin A i endomizijska protutijela, odnosno protutijela na tkivnu transglutaminazu) kako bi se otkrilo boluju li i oni možda od tihog oblika bolesti.
Poznato je da praktički svi bolesnici s celijakijom imaju HLA DQ2 ili DQ8 genotip (ili barem dio DQ2, odnosno DQ8). Iste ove gene ima i oko 30-40% osoba u općoj populaciji, iako većina tih osoba nikada u životu ne razvije celijakiju – za njih kažemo da imaju pozitivnu gensku predispoziciju (sklonost). Osim HLA gena, razvoju bolesti doprinose i neki geni izvan HLA sustava koji se, međutim, ne određuju rutinski.

Učestalost celijakije

Posljednjih nekoliko desetljeća, pogled na celijakiju se mijenjao od toga da je celijakija smatrana rijetkom bolesti dječje dobi pa sve do spoznaje da je puno češća negoli se to ranije predmnijevalo i da predstavlja svjetski javnozdravstveni problem. Danas je poznato, na temelju studija probira provedenih u različitim krajevima svijeta, da od celijakije boluje oko 1:100 osoba ili 1% stanovništva, iako većina bolesnika i dalje ostaje klinički neprepoznata.

Klinička slika (simptomi)

Celijakija se može pojaviti u bilo kojoj životnoj dobi, može zahvatiti bilo koji organ i može se očitovati različitim simptomima. Štoviše, bolest može postojati čak i ako osoba nema nikakvih simptoma. Najčešći simptomi kojima se ova bolest može očitovati su: kronični proljev, nenapredovanje ili slabo napredovanje na tjelesnoj masi u djece, niži rast, anemija (slabokrvnost), povraćanje, bolovi u trbuhu ili napuhnuti trbuh, kronična opstipacija (zatvor), kronični umor, ponavljajući aftozni stomatitis (afte u usnoj šupljini), herpetiformni dermatitis (kronična bolest kože obilježene ponavljanim upalnim promjenama s izbijanjem mjehurića i njihovim pucanjem), itd. 

Bolesti povezane s celijakijom

Poznato je i da su neke bolesti češće povezane s celijakijom, kao na primjer: tip 1 šećerne bolesti (ovisna o insulinu), autoimuna bolest štitnjače te neke druge autoimune bolesti, nedostatak imunoglobulina A, Sjögrenov sindrom, neki neurološki poremećaji, jetrene bolesti, Downov sindrom i Turnerov sindrom pa se u ovim skupinama bolesnika savjetuje tražiti celijakiju.

Ostali oblici bolesti

Kao što je već spomenuto, neke osobe mogu imati sluznicu tankog crijeva oštećenu tipično, ali ne moraju imati niti jedan simptom. Tada govorimo o tihoj celijakiji. To je najčešće slučaj u bliskih srodnika bolesnika s celijakijom, u određenog broja bolesnika nakon opterećenja glutenom te u adolescenata koji su prekinuli bezglutensku dijetu i konzumiraju gluten. Drugim riječima, ako po prekidu bezglutenske prehrane i nema kliničkih simptoma ne znači da sluznica tankog crijeva nije oštećena. Općenito gledano, udio bolesnika koji imaju simptome bolesti, u ukupnom broju bolesnika s celijakijom procjenjuje se na najviše 30-40% i stoga se smatra da je celijakija u većini slučajeva asimptomatska bolest. 
O latentnoj celijakiji govorimo kod osobe s genetskom predispozicijom (HLA DQ2 ili DQ8 pozitivan heterodimer) koja ima uredan nalaz biopsije sluznice tankog crijeva na prehrani s glutenom, ali je nekada ranije u životu imala gluten-ovisno oštećenje sluznice tankog crijeva. To drugim riječima znači da navedena osoba može bilo kada u životu razviti ponovno oštećenje sluznice. 
Potencijalna celijakija pak označava prisutnost protutijela tipičnih za celijakiju i pozitivnog nalaza HLA DQ2 ili DQ8 heterodimera, ali bez histoloških (mikroskopskih) promjena na biopsiji dvanaesnika. Ove osobe mogu i ne moraju imati simptome bolesti i mogu, ali ne moraju razviti gluten-ovisno oštećenje sluznice tankog crijeva kasnije u životu.

Kada posumnjati na celijakiju?

Važno je poznavati sve simptome celijakije, na vrijeme postaviti sumnju na bolest i pravovremeno je dijagnosticirati, budući da neliječena celijakija može imati brojne komplikacije i negativne posljedice na zdravlje. Nasuprot tomu, uz liječenje strogom bezglutenskom dijetom dolazi do oporavka, a negativne posljedice se umanje. 

Komplikacije celijakije

Moguće komplikacije neliječene bolesti su: poremećaji reproduktivne funkcije (nemogućnost zanošenja, česti spontani pobačaji, poremećaji menstrualnog ciklusa), poremećaji metabolizma kalcija (smanjenje gustoće kostiju – osteopenija, osteoporoza), depresija, celijakija koja ne reagira na bezglutensku prehranu (tzv. refrakterna celijakija), kao i neke maligne bolesti (u prvom redu non-Hodgkinov limfom tankog crijeva).

Koga bi trebalo testirati na celijakiju?

U današnje vrijeme, od kada su u širokoj uporabi serološki testovi koji imaju visoku specifičnost i osjetljivost, omogućeno je provođenje testiranja (probira) na celijakiju u određenim skupinama bolesnika. Prema najnovijim preporukama za dijagnozu celijakije koje je objavilo Europsko društvo za dječju gastroenterologiju, hepatologiju i prehranu (ESPGHAN), testiranje na celijakiju treba uvijek provesti u sljedećim skupinama djece i adolescenata: 
               1.    u onih koji imaju neki od simptoma: kronični ili povremeni proljev, slabije napredovanje ili gubitak na tjelesnoj masi, niski rast, odgođeni pubertet, amenoreja (izostanak menstruacije), anemija zbog nedostatka željeza, mučnine ili povraćanja, kronična bol u trbuhu, grčevi u trbuhu, napuhnuti trbuh, kronična opstipacija, kronični umor, ponavljajući aftozni stomatitis, dermatitis herpetiformis, prijelomi kosti uz neodgovarajuću traumu / osteopeniju / osteoporozu, poremećene vrijednosti jetrenih transaminaza;
               2.    u onih koji imaju srodnika u prvom koljenu koji boluje od celijakije ili imaju neku od bolesti koje se češće javljaju udruženo s celijakijom: šećerna bolest tip 1, sindrom Down, autoimuna bolest štitnjače, sindrom Turner, sindrom Williams, selektivni nedostatak imunoglobulina A (IgA), autoimuna bolest jetre.

Kako se postavlja dijagnoza celijakije? 

Dijagnoza celijakije postavlja se na temelju nalaza biopsije sluznice tankog crijeva koja se danas najčešće radi endoskopski, a kao pomoć u dijagnozi koriste se i nalazi protutijela u krvi (endomizijska protutijela, protutijela na tkivnu transglutaminazu i deamidirani glijadin peptida) te određivanje HLA DQ heterodimera.
Prve dijagnostičke kriterije postavio je ESPGHAN još 1969. godine koji su revidirani 1989. godine. Prema tim kriterijima, u djece starije od dvije godine dijagnoza celijakije postavljala se na temelju tipične kliničke slike i histološkog nalaza prve biopsije karakterističnog za celijakiju te potpune kliničke remisije (nestanka simptoma) nakon uvođenja bezglutenske prehrane, a kod djece mlađe od 2 godine na temelju tri biopsije sluznice tankog crijeva (prva biopsija u vrijeme postavljanja sumnje na celijakiju imala je tipičan nalaz atrofije resica, hiperplazije kripti i povišen broj IEL, druga biopsija za vrijeme provođenja bezglutenske prehrane pokazala bi uredan nalaz, a na trećoj biopsiji nakon opterećenja glutenom ponovno bi se našao nalaz tipičan za celijakiju). 
Početkom 2012. godine objavljen je najnoviji, trenutno važeći, ESPGHAN-ov dijagnostički postupnik prema kojem se razlikuje dijagnostički pristup djetetu sa sumnjom na celijakiju ovisno o tome ima li dijete simptome ili nema (ako je nađen primjerice probirom u obitelji). I dalje je osnova za postavljanje dijagnoze nalaz biopsije sluznice tankog crijeva, ali u posebnim, strogo definiranim uvjetima, dijagnoza se može postaviti i samo na temelju pozitivnih određenih seroloških nalaza. Stoga, kod sumnje na celijakiju dijete treba uputiti pedijatrijskom gastroenterologu, a odraslu osobu internisti-gastroenterologu, kako bi se bolest potvrdila ili isključila. 
Danas se u dijagnostičkom postupku koristi:
               1.    biopsija sluznice tankog crijeva (endoskopski)
               2.    protutijela koja se određuju iz krvi (anti-TG2, EMA, DGP)
               3.    određivanje genske predispozicije HLA DQ heterodimera
Kod sumnje na celijakiju, kao prvi test savjetuje se u krvi odrediti koncentraciju protutijela na tkivnu transglutaminatu (anti tTG) I ako ukupni IgA nije poznat, treba i njega odrediti. U djece s nedostatkom IgA (ukupni IgA u serumu manji od 0.2 g/l) treba odrediti i IgG klasu protutijela (IgG anti tTG, IgG anti-DGP ili IgG EMA). Važno je naglasiti da se protutijela moraju određivati za vrijeme dok su djeca na normalnoj prehrani i dok uzimaju gluten, kako bi se izbjegli lažno-negativni rezultati. Drugim riječima, bezglutensku prehranu ne treba započinjati prije završetka cijelog dijagnostičkog postupka. 
Za konačnu potvrdu dijagnoze celijakije potrebno je učiniti biopsiju sluznice tankog crijeva. 

Bioptat sluznice tankog crijeva može se dobiti endoskopskim putem iz dvanaesnika. Budući da se promjene sluznice mogu se razlikovati od blagih do težih i ne moraju biti ravnomjerno raspoređene po cijeloj sluznici, savjetuje se uvijek uzeti više bioptata za histopatološku analizu i to iz početnog dijela dvanaesnika najmanje jednu biopsiju te iz druge ili treće trećine dvanaesnika najmanje 4 biopsije. Histopatološki nalaz bioptata standardizira se prema Marshovim-Oberhuberovim kriterijima na sljedeći način: stupanj 1: infiltrativna lezija (normalna arhitektura sluznice uz povećani broj IEL-a, >25/100 enterocita), stupanj 2: hiperplastična lezija (povećani broj IEL, povećana dubina kripti, ali normalna visina resica), stupanj 3: destruktivna lezija (atrofija resica, hipertrofija kripti i povećani broj IEL).  

Određivanje HLA-DQ2 i HLA-DQ8 heterodimera korisno je u isključivanju celijakije i treba ga odrediti u slučajevima nesigurne dijagnoze (npr. u slučajevima negativnog rezutata protutijela i infiltrativne lezije na biopsiji sluznice tankog crijeva) te kod osoba bez simptoma koje imaju neku od pridruženih bolesti ili pozitivnu obiteljsku anamnezu. Ako je nalaz negativan i za DQ2 i DQ8 celijakija se može isključiti s velikom vjerojatnosti. 
Bezglutenska prehrana može se započeti tek nakon što se završi cijeli dijagnostički postupak i postavi se konačna dijagnoza.

Liječenje celijakije

Najvažniji korak u povijesti celijakije dogodio se kada je 40tih godina prošlog stoljeća nizozemski liječnik W.K. Dicke pokazao da malapsorpciju u celijakiji izaziva određen tip brašna, posebice pšenično i raženo. Nakon toga je uvođenjem bezglutenske prehrane celijakija od po život opasne bolesti postala izlječiva bolest. 
I danas se liječenje celijakije provodi strogom doživotnom bezglutenskom prehranom. To znači da je iz prehrane potrebno izostaviti pšenicu, raž i ječam i sve proizvode koje ih sadrže. Zob, ukoliko je čista i nije kontaminirana drugim žitaricama (čak ni s malim količinama pšenice, raži ili ječma) sigurna je u više od 95% bolesnika. Postoji međutim, mali dio bolesnika koji razvijaju imunološku reakciju i na zob i zbog toga mogu imati i oštećenje sluznice iako se, osim što uzimaju zob, strogo pridržavaju bezglutenske prehrane. Pridržavanje bezglutenske prehrane u djece dovodi do oporavka sluznice, promovira bolji rast te sprječava dugoročne komplikacije kao što su maligne bolesti i osteoporoza, ali uvelike utječe na kvalitetu života. S druge strane neliječena celijakija, osim komplikacija koje nosi, rezultira i lošijom kvalitetom života. Zadatak liječnika je pratiti i savjetovati bolesnike o bezglutenskoj prehrani budući da je postotak oboljelih koji se pridržavaju dijete daleko od idealnog i kreće se od 40-88%. 
Nakon započinjanja bezglutenske prehrane, ubrzo dolazi do oporavka i nestanka simptoma. Ali, ako se ne liječi, celijakija može dovesti do brojnih zdravstvenih problema. Dok je bolesnik s celijakijom na bezglutenskoj prehrani, prognoza bolesti je odlična. Nepridržavanje bezglutenske prehrane može rezultirati ne samo i dalje prisutnim simptomima nego i razvojem komplikacija koje mogu biti nemaligne i maligne. Naime, poznato je da su neki tumori češće su opisani u vezi s celijakijom. Važno je naglasiti da bezglutenska dijeta ima zaštitni učinak u razvoju malignih bolesti i upravo to je najjači argument za doživotno izostavljanje glutena iz prehrane bolesnika s celijakijom. 
Većina komplikacija (i malignih i nemalignih) sprječava se ranim otkrivanjem bolesti i doživotnim pridržavanjem bezglutenske prehrane. Osim toga, bolesnik se treba redovito pratiti u gastroenterološkoj ambulanti i savjetuje se odrediti prva kontrolna antitijela (endomizijska ili antitijela na tkivnu transglutaminazu) 6 mjeseci nakon započinjanja liječenja i dalje jednom godišnje kako bi se pratilo pridržavanje bezglutenske prehrane. Normalizacija protutijela ovisi o prvotnoj koncentraciji, ali općenito bi se morala postići unutar 12 mjeseci od započinjanja bezglutenske prehrane. Jer ako se na vrijeme započne liječenje i ako se ono dosljedno provodi, prognoza celijakije je odlična.

Zaključno, potrebno je povećavati svjesnost o celijakiji kao o općem zdravstvenom problemu i pojačati aktivno traženje oboljelih. Skraćivanjem vremena od pojave simptoma do postavljanja dijagnoze moguće je smanjiti nepotreban teret bolesti, a boljom edukacijom bolesnika i aktivnim praćenjem te većom dostupnošću bezglutenskih proizvoda, poboljšat će se liječenje i povećati kvaliteta života bolesnika.

Stanja u kojima postoji osjetljivost na gluten, a nisu celijakija

Celijakija je doživotna bolest koju obilježava specifična autoimunosna reakcija posredovana glutenom. Osim celijakije, danas se opisuju i druga stanja u kojima postoje simptomi koji se mogu povezati s unosom glutena.

Alergija na gluten je poremećaj koji je također imunološki posredovan, ali na drukčiji način. Kao i ostali oblici alergijskih reakcija, i alergija na gluten može se javiti u više oblika. Jedno je rana alergijska reakcija (tzv. reakcija posredovana imunoglobulinima E razreda) u kojoj se simptomi javljaju unutar nekoliko sati od unosa glutena i mogu biti povezani s dišnim sustavom (kašalj, kihanje, curenje iz nosa, otežano disanje), kožom (osip tipa koprivnjače, otok) i probavnim sustavom (povraćanje, bolovi u trbuhu, proljev). Iznimno, reakcija može biti po život opasna i razviti se unutar dva sata od unosa glutena, a uključuje osip, otok, pad krvnog tlaka, stanje šoka i gušenje. Reakcije ranog tipa najčešće se relativno lako dijagnosticiraju kožnim testovima i nalazom specifičnih IgE protutijela u krvi, iako je najvažniji podatak o vremenskoj povezanosti unosa alergena hrane i reakcije. Reakcije odgođenog tipa javljaju se kasnije (više sati, pa čak i nekoliko dana ako se radi o određenim kožnim simptomima), a mogu biti različite (povraćanje, bolovi u trbuhu, napuhnutost, zatvor, proljev, pojava krvi i sluzi u stolici, različiti kožni osipi, pogoršanje kožnih atopijskih promjena). U navedenim kasnim reakcijama na hranu nalazi kožnih testova i specifičnih IgE protutijela mogu biti negativna pa se često u praksi koristi test eliminacije (izostavljanja) alergena iz prehrana i kontrolirani test opterećenja određenim alergenom. Alergijske reakcije na gluten javljaju se češće u djece nego u odraslih i u velike većine djece prolaze nakon određenog vremena eliminacije alergena iz prehrane (duljina trajanja alergije različita je u različitih tipova alergije, a većina djece „nadraste” alergiju tijekom predškolske dobi). Uz kravlje mlijeko, jaje, orašaste plodove i kikiriki, gluten je razmjerno česti alergen u dječjoj dobi, iako se alergija na gluten ipak najčešće javlja u djece koja imaju sklonost drugim tipovima alergijskih reakcija ili koja imaju alergijske reakcije i na druge sastojke hrane.

Intolerancija glutena je pojam koji uključuje pojavu određenih simptoma koji se povezuju s unosom glutena i koji mogu jako nalikovati na simptome celijakije (napuhnutost, bolovi u trbuhu, povremeni proljevi i sl.), ali osobe nemaju pozitivna protutijela tipična za celijakiju i nemaju oštećenje sluznice tankog crijeva. Osobe s intolerancijom glutena nemaju povišen rizik javljanja komplikacija neliječene celijakije. Također, nema laboratorijskog testa koji jasno razgraničava intoleranciju glutena od drugih poremećaja sa sličnim simptomima (npr. sindrom iritabilnog crijeva, dispepsija i drugi funkcijski abdominalni poremećaji u kojih ne postoji jasno oštećenje strukture probavnog sustava). Kako dio odraslih osoba koje imaju simptome koji bi se mogli povezati s intolerancijom glutena ima i simptome koji ukazuju na moguću nepodnošljivost fermentabilnih oligosaharida, disaharida, monosaharida i poliola (tzv. „FODMAPs”), vrlo je često smanjenje tegoba nakon  eliminacije glutena, odnosno pšenice u osoba koje imaju narazličitije probavne simptome. Kako u dijela osoba postoji i placebo-učinak određene dijete, u praksi je ponekad vrlo teško objektivizirati navedena stanja.